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À partir de son célèbre dicton cogito, ergo sum (en latin: « Je pense, donc je suis »), Descartes a élaboré une théorie de l'esprit en tant que substance immatérielle et non étendue qui s'engage dans diverses activités ou subit divers états tels que la pensée rationnelle, l'imagination, le sentiment (sensation) et la volonté. La matière, ou substance étendue, se conforme aux lois de la physique de manière mécaniste, à l'exception importante du corps humain, qui, selon Descartes, est affecté de manière causale par l'esprit humain et qui produit de manière causale certains événements mentaux. Par exemple, le fait de vouloir lever le bras provoque son élévation, tandis que le fait d'être frappé par un marteau sur le doigt provoque la douleur de l'esprit. Cette partie de la théorie dualiste de Descartes, connue sous le nom d'interactionnisme, soulève l'un des principaux problèmes rencontrés par Descartes et ses disciples: la question de savoir comment cette interaction causale est possible.
Les événements mentaux semblent causalement efficaces parce que certains événements mentaux se produisent juste avant certains événements physiques et parce que les humains ignorent les événements dans le cerveau qui les causent vraiment. Parmi les autres difficultés rencontrées par le dualisme des substances, il y a l'obscurité inhérente à la conception de la sorte de chose qu'une substance mentale – une « chose » immatérielle et pensante – pourrait être. De telles critiques ont conduit certains penseurs à abandonner le dualisme de substance en faveur de diverses théories monistes, notamment la théorie de l'identité, selon laquelle tout état ou événement mental est identique à un état ou événement physique (c'est-à-dire cérébral), et la théorie du double aspect, également appelée monisme neutre, selon laquelle les états et événements mentaux et physiques constituent différents aspects ou propriétés d'une seule substance sous-jacente, qui n'est ni mentale ni physique. La théorie du dualisme de substance est une théorie de l'identité.